原发性纤毛运动障碍概述

• 病因：由 55 种以上基因的致病变异引起
• 症状：起病早，表现为慢性湿咳、鼻 - 鼻窦炎、中耳疾病、生育能力下降、左右侧性缺陷等
• 疾病进程：多数人会发展为支气管扩张和进行性肺部疾病，导致呼吸衰竭
• 流行情况：全球至少每 7500 人中就有 1 人受影响，某些封闭族群或近亲结婚率高的人群患病率显著更高
• 诊断现状：多数患者未被报告或诊断，诊断延迟或漏诊现象普遍
• 治疗情况：目前无获批的特异性治疗方法，临床管理借鉴治疗支气管扩张的其他疾病的疗法

指南制定方法

• 任务组构成：多学科团队，包括两名非专业代表
• 问题制定：三个 PICO 问题和三个叙述性问题
• 参考测试定义：遗传学和/或透射电子显微镜（TEM）
• 系统文献综述：搜索九个在线数据库，设定日期限制为 2008 年至今
• 纳入和排除标准：纳入连续转诊进行 PCD 检测的临床队列、病例系列或随机试验
• 筛选和数据分析：使用 QUADAS - 2 工具评估偏倚风险，对 PICO 问题进行定量和定性分析
• 证据确定性和推荐强度评估：采用 GRADE 方法
• 异质性评估：限制纳入标准，拆分 PICO 问题，进行敏感性分析
• 推荐制定和诊断术语提议：基于 EtD 表和 GRADE 框架制定推荐

参考测试

• TEM
  • 特点：历史上被视为“金标准”，特异性高，但耗时、技术要求高且并非随时可用
  • 缺陷分类：1 类缺陷可确诊 PCD，2 类缺陷需其他诊断方式支持
• 基因检测
  • 相关基因：超过 55 个基因与 PCD 相关
  • 诊断标准：双等位基因变异可确诊，未确诊时需其他测试支持

诊断测试推荐

PICO1：疑似 PCD 患者除 TEM 和/或遗传学检测外，是否应进行鼻一氧化氮（nNO）检测？

• PICO1a：疑似 PCD 患者除 TEM 和/或遗传学检测外，是否应在软腭闭合时进行 nNO 测量？
  • 推荐：强烈推荐使用软腭闭合时的 nNO 测量辅助诊断 PCD（证据确定性为中度）
  • 理由：测试准确性高，准确诊断的益处大于潜在不良影响
• PICO1b：疑似 PCD 患者除 TEM 和/或遗传学检测外，是否应在潮式呼吸时进行 nNO 测量？
  • 推荐：建议使用潮式呼吸时的 nNO 测量辅助诊断 PCD（证据确定性非常低）
  • 理由：诊断准确性较低

PICO2：疑似 PCD 患者除 TEM 和/或遗传学检测外，是否应使用高速视频显微镜（HSVM）进行纤毛搏动模式评估？

• PICO2a：疑似 PCD 患者除 TEM 和/或遗传学检测外，是否应使用 HSVM 对细胞培养后的纤毛搏动模式进行评估？
• PICO2b：疑似 PCD 患者除 TEM 和/或遗传学检测外，是否应使用 HSVM 对细胞培养前的纤毛搏动模式进行评估？
  • 推荐：强烈推荐使用 HSVM 进行纤毛搏动模式评估辅助诊断 PCD（证据确定性非常低）
  • 理由：可直接观察纤毛运动障碍，与其他测试结合可提高诊断准确性
  • 证据回顾
    • 培养后数据分析：4项研究，敏感性0.92，特异性0.98
    • 培养前数据分析：5项研究，敏感性0.98，特异性0.80
  • 周转时间与成本
    • 原发性刷检样本（无培养）<8小时，培养样本数周 - 2 - 3个月
    • 培养前样本分析成本几美元 - 几百美元/样本，培养细胞分析成本几百 - 一千美元/样本
  • 局限性
    • 无完善指南，评估结果有主观性

PICO3：疑似PCD患者是否应在TEM和/或基因检测基础上加用IF检测

• 推荐意见
  • 推荐在TEM和/或基因检测基础上加用IF诊断PCD（强推荐，高证据确定性）
• 理由
  • 检测诊断准确性高，准确诊断益处大于潜在不良影响
• 证据回顾
  • 2项低偏倚风险研究，敏感性0.84 - 0.88，特异性1.00，不确定结果8% - 27%
  • 中位周转时间14天，成本187美元/样本
• 其他作用
  • 为基因意义未明变异（VUS）相关病例提供诊断证据，辅助确诊特定基因致病的PCD

推荐备注

• nNO 测试
  • 正常结果不能排除 PCD，阳性结果需与其他测试一致才能支持诊断
  • 2 - 5 岁儿童潮式呼吸测量准确性低、变异性大
  • 设备、测量、报告和解释应遵循 ATS 和 ERS 技术标准
  • 部分 PCD 患者 nNO 水平高于诊断阈值，需结合其他测试
• HSVM 测试
  • 正常结果不能排除 PCD，阳性结果需与其他测试一致才能支持诊断
  • 尽可能进行培养后分析，培养前分析特异性较低
  • 建议在有专业经验的中心进行

叙述性问题

叙述1：不同年龄段促使患者接受PCD诊断测试的临床表现

• 常见特征
  • 新生儿期足月婴儿呼吸窘迫，儿童期持续湿咳，全年鼻窦炎、中耳炎、听力损失，支气管扩张，不孕/不育，侧位/异侧缺陷
• 症状工具
  • PICADAR：基于多项症状评分，预测阳性诊断可能性
  • LEIGH评分：特定症状组合区分PCD患者
• 注意事项
  • 临床医生应高度怀疑典型症状患者，警惕非典型症状

叙述2：可用于PCD诊断的其他测试

• 基因测试
  • 商业基因 panel、全外显子测序（WES）、全基因组测序（WGS）、RNA测序
• 临床测试
  • 肺放射性气溶胶黏液纤毛清除（PRMC）
• 不可靠测试
  • 糖精试验
• 未来工具
  • 结合临床数据的人工智能分析

叙述3：资源有限地区克服PCD诊断挑战的策略

• 症状工具
  • PICADAR、LEIGH评分用于指导转诊
• 合作策略
  • 与成熟PCD中心合作获取培训、诊断专业知识和资金
• 其他策略
  • 家族检测、靶向突变检测
• 需求
  • 流行病学研究评估障碍和知识差距，验证现有工具和创新解决方案

指南临床实践建议

诊断算法

• 疑似PCD患者尽可能转诊至诊断中心，无法转诊时咨询区域或转诊中心

确诊PCD

• 符合PCD临床症状，满足以下其一：阳性基因测试；TEM 1级缺陷

排除PCD

• 多项测试评估，无单一测试可排除诊断
• 多项阴性测试使PCD可能性降低，但高临床怀疑患者不能排除
• 考虑更广泛测试排除其他诊断，低临床怀疑患者可少用或不用测试

不确定测试结果

• 包括基因VUS、中度证据基因变异、TEM 2级缺陷
• 阳性辅助测试且与临床和基因型 - 表型关联一致时，可诊断PCD高度可能
• 临床特征典型但参考测试不可用或结果不确定，诊断疑似PCD，定期复查

总结

• nNO、HSVM和IF染色在PCD检测中均有价值，可纳入诊断算法
• 单一测试无100%特异性和敏感性，需多项测试，无特定测试顺序
• 测试质量和技术关键，应达最低标准，更广泛测试更准确
• 尽可能转诊至专家中心诊断

讨论

优点

• 提供统一PCD诊断指南，考虑不同临床情况和基因组学进展

局限性

• 罕见病证据有限，异质性疾病，不同基因型测试结果可能不准确
• 测试准确性依赖实验室质量和专业知识，未评估联合指标测试效力
• 参考标准不完善，新发现影响结果解释

未来研究方向

• 大规模基因项目了解PCD真实患病率，研究新基因工具
• 研究下一代测序替代基于panel的测试
• 克服检测障碍，开展新生儿筛查研究
• 标准化测试，开展大规模诊断研究